C’est en 1943 que le chimiste suisse Albert Hofmann lance, un peu par hasard et sans imaginer la suite, la première vague de recherche scientifique sur les psychédéliques. Cinq ans plus tôt, il a créé toute une série de dérivés de l’acide lysergique, substance issue de l’ergot de seigle, un champignon parasite du blé, dans l’espoir de trouver un stimulant circulatoire et respiratoire. Sans résultats marquants, ces composés étaient restés sur une étagère pendant tout ce temps, mais un pressentiment fit retourner Hofmann vers le 25ème d’entre eux, le diéthylamide de l’acide lysergique (ou LSD, abrégé de son nom allemand). En synthétisant une nouvelle fois cette substance pour l’examiner à nouveau, il en ingère par accident une quantité infime, qui lui fait vivre pendant plusieurs heures une expérience puissante, le premier trip au LSD de l’histoire.

Le LSD propulse la personne qui le prend dans un voyage intérieur qui mêle déforma- tions perceptuelles, modifications cognitives et amplification émotionnelle. Initialement, cette étrange expérience est prise pour une forme de « psychose contrôlée », déclenchée intentionnellement et disparaissant quelques heures plus tard, lorsque les effets de la substance prennent fin. Les psychiatres voient donc initialement le LSD comme un moyen qui leur fera mieux comprendre et peut-être vaincre la schizophrénie. Pour stimuler la recherche, les laboratoires San- doz, l’employeur de Hofmann, vont faire circuler le LSD gratuitement parmi les psychiatres qui en font la demande. Ainsi naît la première vague de recherche sur le LSD, rejoint rapidement par d’autres subs- tances (notamment la psilocybine, issue des champignons dits hallucinogènes).

L’idée de la psychose contrôlée est rapidement abandonnée, et au fil de leurs tâtonnements, les chercheurs découvrent le moyen le plus sûr et le plus efficace d’accompagner ces expériences particulières. Ils comprennent que bien plus qu’une expérience de folie, le voyage permet de manifester des contenus inconscients de la psyché avec lesquels il y a moyen de travailler ensuite en psychothérapie, accélérant souvent considérablement le processus. La notion selon laquelle une expérience psychédélique accompagnée équivaut à plusieurs années de psychothérapie devient rapidement un lieu commun. Les conditions pour que l’intervention déploie sa pleine efficacité sont une préparation adéquate de la personne, un accompagnement bienveillant et encadré de l’expérience elle-même, et ensuite une intégration des contenus apparus lors du voyage. En résumé, « set and setting », que l’on pourrait traduire par « disposition » (de la personne, à savoir son profil psychologique, ses attentes, son état d’esprit du moment, la préparation dont elle bénéficie, l’intention qu’elle pose pour son voyage, etc.) et « dispositif » (le lieu de l’expérience, un environnement agréable et esthétique, les personnes présentes, la qualité de l’accompagnement, et la possibilité ensuite d’intégrer l’expérience). Le soin apporté au « set and setting » reste aujourd’hui encore, et plus que jamais, un facteur crucial de l’utilisation optimale des psychédéliques en psychothérapie.

Plusieurs indications majeures émergent au fil des progrès de la recherche : le LSD est alors utilisé principalement pour soigner l’addiction à l’alcool et la dépression. Une recherche sur la douleur chez des patients atteints du cancer révèle que l’expérience psychédélique peut aussi atténuer radicale- ment la peur de mourir chez ces personnes, grâce à l’expérience mystique qu’elle peut faire vivre à forte dose.

Il y a également, au fil du temps, des recherches sur la nature de cette expérience mystique (avec des étudiants en théologie lors d’une messe de Pâques), sur le taux de récidive chez des prisonniers à qui l’on administre de la psilocybine, sur la créativité, etc. Certaines pistes sont moins heureuses, notamment la recherche sur l’autisme, menée à cette époque parfois loin de toute éthique, sur des personnes qui n’étaient pas en mesure de consentir aux expériences menées sur elles.

Au total, cette première vague de recherche durera de la fin des années quarante à la fin des années soixante, avec encore quelques reliquats au début des années 70. Son arrêt relativement brutal ne tient pas à l’absence de résultats positifs, bien au contraire. Sur deux bonnes décennies, on estime qu’en- viron 1000 articles scientifiques ont été publiés sur le sujet, qui rendent compte de recherches effectuées sur environ 40.000 patients. De nombreux livres ont été écrits, et six colloques internationaux ont été consacrés à la question. Aujourd’hui encore, les résultats de cette première vague de recherche résistent à la critique et s’avèrent robustes. On peut dès lors se demander avec raison pourquoi une telle révolution dans le domaine de la santé mentale a pu connaître un arrêt aussi soudain.

Le rôle ambivalent de Timothy Leary

La réponse est double. D’une part, elle tient à l’utilisation récréative et à l’abus de ces substances. Comme de nombreux autres médicaments utilisés en médecine (héroïne, cocaïne, amphétamines, kétamine etc.), les psychédéliques font l’objet d’une consom- mation sauvage, non contrôlée. Même si dans le cas précis des psychédéliques, il n’y a pas de danger de toxicité ou d’addiction (voir encadré), un tel usage non contrôlé faisait peur, sur un plan davantage politique. Et cet usage reste indissociablement lié à un personnage sulfureux, Timothy Leary.

Leary était un psychologue de renom, fraî- chement engagé à Harvard, qui connut sa première expérience avec des champignons en 1960. Abasourdi par ce qu’il a vécu, et entrevoyant le potentiel de cette catégorie de substances, il met en place dès son retour à Harvard des programmes de recherche sur la psilocybine, puis le LSD. Rapidement ce- pendant, son enthousiasme débridé le pousse à distribuer ses substances de recherche à certains de ses étudiants, et à devenir une sorte d’évangéliste des psychédéliques.

Renvoyé de Harvard en 1963, il largue les amarres académiques et devient prophète psychédélique à plein temps : il encourage la jeunesse du mouvement hippie en plein essor à prendre du LSD pour s’ouvrir l’esprit et s’opposer à l’étouffant système consumériste et guerrier des années 60 aux États-Unis. Le LSD se met à circuler massivement parmi la jeunesse, dans le contexte instable de la contestation contre la guerre du Vietnam et de la lutte pour les droits civiques des Noirs américains. Pour les autorités, il est trop tentant de désigner le LSD comme coupable de tout ce chaos, et il est graduellement mis hors la loi à partir de 1966, compliquant sin- gulièrement la poursuite de la recherche : les autorisations et les financements deviennent difficiles à obtenir, et la première vague se tarit tristement pour des raisons qui n’ont que partiellement à voir avec la science.

Pourtant, sur le plan purement scientifique, un autre obstacle s’est fait jour au cours des années 60. Dans les années 50, le thalido- mide (ou Softenon) est largement utilisé comme anti-nauséeux chez les femmes enceintes, donnant lieu à d’innombrables malformations congénitales chez leurs bébés. Suite à son retrait du marché, de nouvelles règles entrent en vigueur pour la recherche sur les médicaments : désormais, toute nouvelle substance devra notamment être comparée à un placebo et testée en double aveugle (sans que la personne ni le personnel médical ne sache si c’est la substance ou le placebo qui est administré). Le problème dans le cas des psychédéli- ques, c’est que le double aveugle est levé dès que les effets de la substance, souvent assez spectaculaires, font leur apparition. La difficulté de se plier efficacement à cette règle accentuera encore la disgrâce dans laquelle tombent les psychédéliques suite aux frasques de Leary, et explique en partie leur abandon dans le cadre de la recherche.

Si Timothy Leary est souvent considéré comme le fossoyeur de la première vague de recherche sur les psychédéliques, il peut sans doute être considéré au moins en partie comme l’une des causes de la reprise de cette recherche. C’est notamment en raison de la dissémination des psychédéliques dans le grand public que la connaissance de ces substances et de leur potentiel a pu survivre en l’absence de recherche, et que des enthousiastes ont tout fait pour les réhabiliter aux yeux de la science, après une période de traversée du désert sans doute nécessaire pour faire retomber quelque peu l’émoi qu’elles avaient suscité dans la société.

Une renaissance après 25 ans

Après une interruption de 25 ans, c’est au début des années 90 que commence la nouvelle ère de la recherche psychédé- lique. Cette reprise, d’abord timide, avec quelques projets chez des sujets dits sains en Allemagne, en Suisse, et aux États-Unis, donnera finalement le jour à une véritable explosion internationale d’études ces dix dernières années. Cette renaissance psychédélique est caractérisée par la multidisciplinarité : à l’avant-plan, un nombre croissant d’études cliniques avec diverses populations psychiatriques, qui insufflent un vent d’espoir à une psychiatrie en mal d’innovation. En parallèle, des études de neuro-imagerie, qui permettent pour la première fois de mieux comprendre les mécanismes d’action cérébraux des psychédéliques chez l’humain, auxquelles viennent notamment s’ajouter des travaux sur l’effet de l’utilisation naturaliste des psychédéliques sur la santé, les relations interpersonnelles et interculturelles, et la connexion à la nature.

En termes cliniques, c’est la psilocybine qui est maintenant principalement étudiée dans le cadre de la thérapie assistée par les psychédéliques, notamment car la durée de l’état modifié de conscience qu’elle induit est de quatre à six heures (contre huit à douze heures pour le LSD), ce qui facilite son utilisation. Au passage, cela permet égale- ment de contourner, notamment devant les comités d’éthique, la réputation sulfureuse qui colle toujours au LSD depuis l’explosion hippie des années 1960. Et les résultats sont là : comparées à un placebo, une à deux administrations de psilocybine (voir encadré 2) s’avèrent significativement plus efficaces dans le traitement de la dépression majeure et résistante, du trouble lié à l’usage d’alcool, et de l’anxiété et la dépression liée à un diagnostic mettant en jeu le pronostic vital. De plus, ces résultats perdurent plu- sieurs mois, voire plusieurs années après la fin de la thérapie psychédélique, ce qui contraste avec l’utilisation souvent chronique des médicaments classiquement prescrits pour traiter ces troubles psychiatriques. Des résultats préliminaires suggèrent également une efficacité pour le traitement du trouble obsessionnel compulsif et la dépendance au tabac, avec des études plus larges en cours pour ces indications, ainsi que pour l’anorexie nerveuse, la dépendance à la cocaïne, et la douleur chronique. Par ailleurs, le potentiel thérapeutique de la MDMA est également investigué, avec des résultats préliminaires prometteurs dans le traitement de l’anxiété sociale chez des adultes avec un trouble du spectre autistique ainsi que du trouble lié à l’usage d’alcool. C’est cependant pour le syndrome de stress post-traumatique que la recherche est la plus avancée, avec une vaste étude internationale démontrant une efficacité largement supérieure de la MDMA comparée à un placebo dans le traitement de cas sévères et chroniques, et deux études similaires en cours.

Ce regain d’intérêt pour la recherche clinique avec les psychédéliques est caractérisé par une rigueur méthodologique et éthique plus stricte que celle de la première vague, bien que la question du double aveugle avec des substances dont les effets subjectifs sont si radicaux reste problématique. À ce sujet, il est intéressant de noter qu’une étude comparant l’effet de 1 mg (dosage qui peut être considéré comme un placebo), 10 mg et 25 mg de psilocybine a mis en évidence une réduction des symptômes dépressifs après une dose de 25 mg, mais pas de 10 mg ni de 1 mg. Bien que la levée du double aveugle n’ait pas été investiguée dans cette étude, l’hypothèse peut être posée que participants et thérapeutes n’aient pas sys- tématiquement fait la différence entre les doses de 10 et 25 mg, ce qui suggérerait une efficacité indépendante de l’effet placebo. Cependant, d’autres études de comparaison de dose seront nécessaires pour sortir de cette impasse méthodologique.

L’apport des neurosciences permet d’approfondir notre compréhension des mécanismes d’action qui sous-tendent l’efficacité cli- nique transdiagnostique des psychédéliques. Différentes études ont mis en évidence que les psychédéliques induisent un état d’hyperplasticité cérébrale. Diverses parties du cerveau s’interconnectent différemment, ce qui donne lieu à une désintégration des modèles de prédiction inconscients à travers lesquels nous interprétons le monde en temps normal, et favorise le traitement de stimuli internes (pensées, sensations, émotions) et externes. Cette flexibilité psychologique radicalement accrue peut aider à sortir des schémas de pensée et de comportement rigides qui caractérisent toute une série de troubles psychiatriques. En outre, les psychédéliques augmentent la neuroplasticité, le mécanisme de création et de réorganisation des neurones qui sous-tend l’apprentissage tout au long de la vie. Ainsi, en conjonction avec de la psychothérapie, les psychédéliques créent une fenêtre d’opportunité pour l›apprentissage thérapeutique et la transformation psychologique.

Les applications concrètes de ces avancées scientifiques pointent leur nez. En Suisse, certains psychiatres utilisent déjà la MDMA et le LSD comme outil thérapeutique dans le cadre de l’usage compassionnel, qui permet l’utilisation d’un traitement avant son autorisation de mise sur le marché chez des patients pour qui les traitements existants ne sont pas efficaces. En Aus- tralie, à partir du 1er juillet, des psychiatres agréés pourront utiliser la MDMA et la psilocybine pour traiter le syndrome du stress post-traumatique et la dépression résistante, respectivement. L’année 2023 marque également la légalisation de l’usage de la psilocybine dans des centres spécialisés en Oregon, aux États-Unis. La FDA (le service de pharmacovigilance américain) a octroyé le statut de thérapie innovante (« breakthrough therapy ») à la thérapie assistée par la psilocybine pour la dépression et la thérapie assistée par la MDMA pour le syndrome de stress post-traumatique. Cette désignation signifie qu’un traitement est assez prometteur pour être étudié en priorité, ce qui accélérera sa mise sur le marché, à condition que les dernières études confirment une efficacité.

Et en Europe ?

On ne sait pas encore concrètement quand ces nouvelles thérapies seront disponibles en Europe et en Belgique, surtout que quelques défis de taille restent à affronter. L’un d’entre eux est la façon dont ces interventions d’un genre nouveau seront mises sur le marché. Les substances en question, anciennes et donc plus brevetables, n’entrent pas dans le business model du secteur pharmaceutique classique. Ce qui coûte, dans la thérapie assistée par des psychédéliques, c’est l’accompagnement thérapeutique, encore faiblement remboursé par la sécurité sociale. Après des décennies de recherche financée au lance-pierres, le monde financier a soudain découvert le potentiel des psychédéliques il y a quelques années, mais les quelques grosses sociétés créées pour anticiper le boom psychédélique tâtonnent et peinent pour l’instant à se maintenir. De plus, on peut craindre que les impératifs de rentabilité empiètent sur la qualité de l’accompagnement. Autre problème à cet égard, la formation des soignants à l’accompagnement de l’expé- rience psychédélique. Vu la rapidité de la progression de la recherche et l’importance de la demande potentielle, il va falloir former de très nombreux thérapeutes en très peu de temps. Seulement, le nombre de for- mateurs potentiels est faible pour l’instant, et il reste la question du contenu de cette formation : idéalement, la personne qui accompagne doit disposer d’une solide expérience psychédélique personnelle, qui ne se construit pas en quelques séances. Cette contrainte pose des problèmes de temps, mais également de légalité : il faudra que le cadre législatif permette à ces thérapeutes « sains » de bénéficier de telles expériences en toute légalité.

Quels que soient les défis et les écueils possibles, il semble impératif de mener à bien cette fois l’introduction des psychédéliques dans les soins de santé mentale. En effet, surtout depuis la crise du Covid-19, la crise de la santé mentale dans nos sociétés bat son plein. Pour la première fois depuis les années 1980, la psychiatrie tient une avancée pharmacologique potentiellement majeure, voire historique : jamais une substance ou une thérapie (les psychédéliques se situant à la croisée de ces deux approches psychiatriques) n’avait prétendu soigner les causes profondes et non les symptômes, qui plus est de toute une série de troubles psychiatriques, et ce en quelques séances seulement. Une promesse de taille, qui commande à la fois la prudence, le bon sens et l’efficacité.